CEO對談:合一生技創辦人-路孔明先生

別先入為主的覺得只有生化博士有能力經營一家生技公司,否則你絕對會後悔。合一生技創辦人路孔明先生,就是一個超乎想像的例外。他向外界證明了,強大的領導力、專注的執行力以及辨識出高回報、低風險機會的能力才是王道,能勝過只有技術能力的人。

路孔明先生大學主修經濟學,擔任過記者及從事進出口貿易,後來於2000年成立中天生技發展保健食品,同時也開始切入新藥開發領域,成為台灣生技產業中募資能力最強的領導者之一。2020年4月,路孔明領導的旗下企業合一生技完成了台灣生物科技史上最大的授權案 – 將開發中的異位性皮膚炎及過敏性氣喘抗體新藥: FB825,以美金5.3億元授權給國際皮膚科專科藥廠 LEO Pharma。2021年1月,在超過20年沒有任何新藥上市,全球市場超過300億美金的糖尿病足市場再下一城,速必一®取得台灣藥證,並且在美國啟動第二個三期臨床試驗,宣示在2025年之前完成全球主要市場的取證與銷售。合一如今市值26億美金,是台灣最大的生物科技公司。

究竟,一個非生技出身的經營者,如何在需要高強度科學背景的產業裡面能夠取得領導地位? 他對合一未來的發展又有什麼樣的期許呢?


唯有科學,才能增加商品的價值

我和寬量國際創辦人暨執行長李鴻基先生,透過視訊會議與路孔明董事長對談。路董精神奕奕,說話的聲音非常爽朗: 「記得在25年前,我開始發展進出口貿易和健康食品事業。那時我看到日本花王 (4452 JP),研發出全球第一個可以降血脂的油。我去日本做市場考察,發現了這種油。那每天吃飯,用這個油炒菜,就可以降血脂。不是一個膠囊、不是一個錠劑,也不是一個針劑,卻有這種效果,非常聰明。後來就激發我研究這種油品。我那時也賣油,Costco只賣我們家的油,也幫很多其他賣場做OEM,所以我也算是一個重量級人物。但我發現油可以有這樣一個前景的時候,我就自己開發一個獨家的油,花了大概四到五年的時間,經過細胞實驗、動物實驗去證明有效,拿到政府的功效認證。我把油的脂肪酸: 單元不飽和脂肪酸、多元不飽和脂肪酸、跟飽和脂肪酸之間的比例,做一個絕佳的配比,用不同的油的成分組成,做成了跟花王完全不一樣的油,台灣第一個降血脂的油。是亞州第二個,也是全球第二個能降血脂的油。後來日本日清(2897 JP)是第三個。那時我把專利以8,000萬台幣賣給愛之味(1217 TT),我自己一瓶油都沒賣。這讓我更注意到研發產生的差異性與價值,是無可衡量的。不需要一批一批油去賣,第一個功效認證就可以賣8,000萬,這是為什麼我深深的為科學所著迷。」

「所以,我想要把科學弄清楚。即便我是做貿易的,我也希望做利基市場,不要跟人家做紅海,我年輕的時候做了很多紅海的生意,我知道紅海的生意不能長久,必須要差異化,而差異化必須要有科學的支持。」

「接著我們在1997年進到微生物發酵領域。更早之前我研究過發酵產品,我有感覺到發酵產品的價值可能會比我研究出來的油還要高。於是我開始全心投入研究發酵、研究腸道共生菌。1997年全世界只有一些低調的日本古老家族研究這些腸道的共生發酵產品。其中有一家下一代不做了,我跟他們合作,把技術全部買進來,開始發展發酵。很多人吃這樣的發酵產品,例如米糠發酵,或是穀物發酵,都是要治癌症,對抗氧化也非常好,但沒有科學根據。我覺得沒有根據的東西不但無法訴求效果,而且還是違法的。為了要驗證效果,我們就開始進行更深入的科學驗證,把產品的功效搞清楚,這時候,我們唯有依照藥物法規開發藥物,才能訴求療效,也因此必須建立自己的藥廠。當時藥廠合資的時候股東就問我,路董我們是要做藥嗎?我說,我們現在是必須要走藥品的認證才可以訴求效果,我原本不是要做藥,可是我必須要證明這個產品是有效的。大家都尊重我,也就接受了我的想法,所以就開始設立。在2000年設立了中天,2001年廠蓋好,然後我們就開始拿第一個三期試驗許可,開始走向藥物開發這條不歸路。這就是我當時從大宗物資、到保健品,再進到藥物開發領域的起始。」

誤入叢林的傻瓜

路董突然笑了起來: 「進到藥品這個領域,剛開始我們非常熱情,充滿了各式各樣的憧憬,但到2004年我才知道,我們是誤入叢林的傻瓜。當時我們的錢快燒光了,我才第一次感受到,原來我經營的企業可能會倒閉。我29歲創業,41歲投入微生物發酵,44歲的時候成立中天生技,我那時49歲,就步入倒閉的邊緣。我才知道藥物不是那麼簡單的。臨床還在執行,但臨床不會這麼快,臨床藥物是不可以賣的,有很多的限制。工廠的運作與維護成本每個月是400多萬到500萬,還有臨床花費、公司行政花費,那時壓力真的很大。幸好在最危機的時候,有一些研發的功效認證,同時都核准下來,在保健業務上有一個大突破,有一大筆業務收入進來,才能度過危機。2009年中天集團拿到第一個微生物發酵的藥證,就是化療漾,能改善化療藥物引發的疲勞與食慾不振。當時如果放棄了,我到現在這個藥還拿不到藥證。這個藥也是現在目前非常熱門的腸道菌的新藥。由於新藥開發最燒錢最看不見盡頭的一段路我們已經走過,加上2006年的股票上櫃、2008年併購棉花田通路的營收挹注,我們已經擺脫了經營的危險期,我們覺得應該更分散風險。

2005年那個面對倒閉的壓力,我終身無法忘記,決心開始將觸角延伸到不同領域

2000年正式成立中天,我們孜孜不倦地研究腸道菌,到現在手上握有全世界最有潛力的微生物發酵藥物。但是過程非常辛苦,我們跟所有的人講腸道菌,但沒有人相信,我們不得不開始跨領域。2008年我成立合一生技,開始做植物藥,包括2021取得藥證的速必一®,就是那時候開始的。也進行抗體藥物開發,例如2020年授權出去的異位性皮膚炎新藥FB825, 以及氣喘新藥FB704A 也隨後開始。因為2005年那個即將倒閉的壓力,我終身無法忘記。那時每當天夜深人靜,我都在算什麼時候會倒閉,所以現在我資金上的管控非常謹慎、非常的穩,而且我希望我們經營的更穩紮穩打,所以跨進了植物藥、蛋白質藥,我們成立了醣分子藥,成立細胞治療,成立肝代謝的藥,有非常多角度在分散投資風險」

「我們在科學上一點不讓」

講到科學,路董彷彿變成一個發號施令的將軍,嚴肅而堅決: 「我們有一個強大的團隊,每一周有3到5個小時的會議,討論全球最新的頂尖期刊,不管是Nature, JAMA, Lancet上的最新文章。其實我們在科學上面是一點不讓。我可以大膽地講,我的團隊可以非常快速的在某些領域進入全球領先族群。最近我們把全球有關COVID-19相關藥物的試驗全部搞得清清楚楚的,送了一個臨床試驗出去。這方面科學不講清楚就沒有機會,為什麼? 台灣市場在全世界只佔0.4%,尤其台灣的健保對新藥又不太友善,如果只拿台灣新藥藥證,形同宣告了這個新藥的死路。所以我們要國際化,國際市場一出去,別人只要談 first-in-class跟 best-in-class的新藥.

選新藥靶點是一個非常困難的事情。我們現在手上的藥物都是用靶點選對的標記,很不好選。很多人都說我們運氣特別好,每一個藥都選到非常好的靶點。運氣好,一次兩次是沒有話說。好三次,你就不能講我是運氣好,那真的是仔細在全球範圍內做研究。如果是大藥廠都在做的靶點,我不做。開發一個藥物,投入的資金都是用”億美金”為單位。有這麼大的風險,而且是全球在競爭。你的眼睛要不停地往旁邊看,發覺有人很快速的超前你,就表示你沒有真的選好靶點、不知道競爭對手的策略與底細。但藥品市場是贏家通吃,別人很快贏過,你就什麼都不剩了。這時會損失幾件事情,第一個,時間白白浪費;第二個,所有金錢都浪費;第三個,團隊的青春和努力全部浪費。我們到現在還沒有犯過這個錯誤是因為,我們在選靶點上面,要不就是一個新靶點,要不就是一個原靶點,但我們的是最好的,所以這個路很窄。如果我們評估沒有辦法做,我們就退出。」

2021年中國大陸已經公告一個以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則(徵求意見稿),也就是臨床用的對照組必須要是目前市場最好的解方,然後試驗結果要比他更好,或不遜於他。不能只拿一個普通的藥出來比,看起來比這個普通的藥有效,No! 這是很不得了的事。寧可不要讓他臨床,也不要臨床試驗做完不給銷售許可,藥廠只能一直創新。這種做法才是對的,會避免浪費政府,藥物研發公司以及投資人的寶貴資源。所以中國大陸從2016年到2021年這五年的藥證法規的發展,就是一個活生生的,生物製藥領域的一個非常正確、非常強烈的方向。」

合一生技全產品線都是First-in-Class

「以我們目前的產品項目來說 (詳見下表),糖尿病足新藥是First-in-Class, 異位性皮膚炎新藥也是First-in-Class, 嗜中性球氣喘抗體藥也是First-in-Class, 目前正在研發中的核酸抗病毒藥物也是First-in-Class. 我們不做別人的追隨者,也不會拿別人已經做過的東西來抄。事實上,如果要做別人做過的靶點、要做生物相似藥,我們的全人源抗體庫隨時可以篩出20-30個候選藥物,但是我們不做Me-Too。」

合一開發中的First-in-Class 產品線


糖尿病足市場

「糖尿病足已經20年沒有新藥上市,舊藥效果較差,而且帶給病患潛在的風險也大。」路孔明表示。

糖尿病足的成因主要是感覺神經異常以及週邊血管病變。患者無法感覺到足部的一些創傷或機械壓力,使病灶逐漸擴大,感染並且壞死。嚴重的病灶會深入骨頭,最後需要截肢。全球每20秒就有一個糖尿病患因為糖尿病足惡化而截肢,截肢後,五年的死亡率達到60%,是糖尿病患死因的第一名。

糖尿病足會演變到截肢,很大的原因是缺乏良好的藥物治療。目前的療法主要有高壓氧、負壓治療、或者敷人工皮、親水敷料,再不然就是1997年上市但有安全性疑慮的Regranex。

合一的糖尿病足新藥速必一®在三期臨床試驗展現了優於其他療法的效果。在16週的觀察期,超過60%的病人達到傷口癒合,而在14週的時候超過半數的病人就已經癒合。大大降低了照護的成本以及未來截肢的可能。

「不只是一般的糖尿病足,速必一®在其他被認為較難治癒的糖尿病足,表現也非常好,包括體型肥胖、抽菸患者、病灶超過六個月或者是較大病灶的病患,速必一®的表現也非常非常好。」

在經濟負擔上,2020年美國《糖尿病護理》期刊發表了一篇台灣糖尿病足照護15年的追蹤研究顯示,平均每年花在一個糖尿病足病人照護上的成本超過新台幣14萬。合一的新藥可以把這個成本壓低到新台幣5萬以內,等於減少了超過6成。不論是對健保體系或者是自費使用者,都是很大的福音。

「我覺得我們最開心的事情就是看到效果,看到病人這些糖尿病足的病灶已經三年甚至到六年,如影隨形、痛苦不堪。但是用了速必一®以後,在兩個月或三個月完全癒合。他的那種喜悅,包括醫生的不可置信,很難形容。所以你可以看到做藥能幫助這些人,重拾健康,這個是我覺得是很了不起的事情。我周邊的人比較健康,比較沒有這種切身的感覺,但是我看到病人身上,能夠有這樣的效果,讓我們充滿了信心。第二是醫生完全沒有辦法解決的病灶,我們提供了一個解方。我真的蠻佩服醫生的,在治療方面對病人的幫助,而我們可以幫助到醫生,我真的為此感到驕傲,我們做了一個很好的事情。」創辦人路先生開心地說。

目前合一正在美國進行速必一®第二個三期臨床試驗。已經完成的第一個三期臨床試驗已經取得台灣藥證,中國以及東協國家藥證正在申請中。預計第二個三期臨床試驗的結果會在2023年向美國FDA申請藥證,目標在2025年達成全球銷售。

異位性皮膚炎 - 與LEO的策略合作

除了已經通過藥證的速必一®之外,外界也對授權金額達5.3億美金的 FB 825充滿好奇。

過敏反應是由過敏原誘發。當人體與過敏原接觸時,進入人體的過敏原會跟B細胞所生產的免疫球蛋白E (IgE) 結合,此時便會刺激肥大細胞釋放組織胺等發炎物質,而不同身體組織接收到組織胺後,會產生不同的過敏症狀。免疫系統為了能夠再次快速反應,便會大量產生應對該種過敏原的IgE, 並且留在體內。

過去科學家想出來的方法,是用抗體藥物將游離的IgE中和掉,以緩解過敏產生的症狀,例如以IgE為媒介引發的過敏性氣喘。但對於某些病人而言,用藥之後體內還是測得到大量的IgE,導致症狀無法改善。

FB825是一個Anti-CεmX抗體藥物,主要的功能是阻斷B細胞生產IgE的源頭。直觀的來看,過去對抗IgE的藥物像是抹布,如果水龍頭沒關緊,抹布可以把漏出的水擦乾。但是如果水龍頭還一直在漏,那地板永遠都乾不了。而FB825則是直接把水龍頭擰緊,從源頭控制不要有多餘的水跑出來,達到更好的效果。

「合一跟LEO Pharma是在摩根大通醫療產業大會上配對的。我們在赴美參加之前就有接口不少廠商。摩根大通非常友善,幫我們配對投資人與廠商。一月初跟LEO Pharma談完之後,他們回去研究我們提供的資料。那時候我們的一期臨床試驗和人體探索試驗結果的證據已經非常明確,同時賽諾菲的異位性皮膚炎新藥杜避炎注射劑剛上市一年多,2019年銷售額已達23.2億美金,所以全球都在看這個適應症。到了四月份,LEO 正式表示有興趣跟我們談授權。雖然我們那時候還有幾家廠商繼續了解FB825,但是透過摩根大通的管道與LEO Pharma 很誠懇的接觸,合一後來跟LEO Pharma 達成協議。我們很感謝摩根大通的專業,並引領我們進入國際市場。」

「LEO Pharma看中FB825,主要是針對異位性皮膚炎。70%-80%的異位性皮膚炎病人血液中可測得IgE上升的情況,FB825的機轉能夠有效地從源頭阻斷過敏反應生成,提升病人生活品質。全球最暢銷的異位性皮膚炎藥杜避炎注射劑 (賽諾菲/再生元),2020年的銷售額達38.6億美金。美國富瑞投資銀行生技醫療分析團隊指出,該藥的銷售峰值可能達到125億美金。然而以美國220萬病患來說,目前杜避炎注射劑的市占率也僅6%。異位性皮膚炎的全球市場規模十分驚人。LEO Pharma 全球研發執行副總曾表示:『當我們看到FB825初次人體試驗在異位性皮膚炎面積暨嚴重指數的結果,就覺得這個藥大有可為。』」

目前合一在美國正在進行FB825的IIa期臨床試驗,預計2021下半年結果出來後,便會由LEO Pharma開始接手進行IIb及後續的三期臨床試驗。

氣喘產品

除了上述兩個產品之外,合一的氣喘要產品線也非常完整。其中已授權給LEO Pharma的FB825能夠針對IgE為媒介引發的過敏性氣喘,IIa期臨床試驗也正在進行,將在2022有結果,並由LEO Pharma接手開發或再授權。

此外還有秘密武器FB704A。

目前市面上的所有的氣喘抗體藥,都是以嗜酸性白血球氣喘路徑上的細胞激素IL-4或IL-5為靶點,或引發過敏性氣喘的游離IgE為靶點。沒有針對引發嗜中性白血球路徑上的靶點。在歐美的嚴重氣喘生物製劑選擇建議流程中,過敏性氣喘與嗜酸性白血球氣喘都有藥可用,但是對於嗜中性白血球氣喘,則還停留在空白。

「FB704A是一個以IL-6(細胞激素,或白細胞介素-6) 為靶點的抗體。在20年來的教科書裡面,只要有發炎反應,就是IL-6。專家都知道IL-6、TNF-alpha、IL-1-beta但IL-6沒有大藥。除了類風濕性關節炎以外,其他以IL-6為靶點的藥都是孤兒藥。我們用這個靶點做嗜中性氣喘。嗜中性氣喘在很多教科書裡面找不到,在2018年前沒有,2018年之後可以在痰裡面檢測出嗜中性球,才知道有這一類的氣喘。指導我們發展這個適應症的台北醫學院郭漢彬院長,是我們的總計畫主持人。他說: 『路董,本來預估嚴重氣喘中有10%是嗜中性球氣喘,現在可能有20%,因為更多醫師知道什麼是嗜中性球氣喘。』合一正在發展世界上唯一治療嗜中性球氣喘的抗IL-6抗體,如果我成功了,我就獨占這個市場。我必須要這樣才能活下來,我結合了我們的核心價值來開發目標市場,形成巨大的能量。合一不是世界上研發預算最高的公司,但我希望我們可以成為研發目標最精準的公司。」

FB704A是第一個針對嗜中性白血球路徑源頭: 細胞激素IL-6所設計的氣喘藥。不僅可以造福全球1.1億嗜中性白血球氣喘病人 (其中550萬為重症患者),不再落入無藥可用的窘境,而且由於該領域目前沒有已上市的藥物,合一將是市場先行者,掌握龐大商機。此外,在2020年五月,全球糖尿病的巨擘諾和諾得以21億美金的授權金收購了剛完成抗IL-6抗體二期臨床達標的Corvidia Therapeutics,更凸顯FB704A的未來價值。

除了FB825應用在過敏性氣喘、FB704A應用在嗜中性球氣喘外,合一也正在開發能夠同時治療過敏性氣喘與嗜酸性球氣喘的全新抗體藥物。也就是說,當這些藥物成功上市,合一開發的氣喘藥將能滿足不同種類的氣喘成因,佔所有氣喘市場的7成。

我這一生有幸可以發展五到六個新藥上市,對人類也算是有點小小的貢獻。

「在台灣要做一個新藥、創新公司的領導者,應該要跟團隊完全融合在一起。完全知道公司當下的困難,目標里程碑,風險。幫團隊解決問題,給資源,給解決方案。所以,必須要把你的核心價值跟目標市場、未來方向要定義清楚。如果想做氣喘,但知道氣喘市場已經飽和,那究竟要做氣喘裡面的哪個藍海?如果找不到藍海的話,這個領導者就是引導股東的資金去死。

比如合一現在做氣喘,你知道氣喘藥有多少嗎?氣喘市場老大、老二、老三一大堆,這市場就像是個沙丁魚罐頭,擠得滿滿的,裡面還有鯨魚,還有藍鯨在裡面,那要跳進去這個市場,憑甚麼?還有機會嗎? 這些都是需要思考、需要研究、需要解決的問題。其實這個領域還是有太多藍海的地方,但是你要非常的認真找出來。他可能藏在一個很狹窄的海灣後面,必需經過那個狹窄的通道過去,才看得到大海,很多人看到這個狹窄的通道認為這是一個沒有用的河道,但是我們找到這個河道穿過去,藍海就在我們的眼前。

這一路上,跟我說事情做不成、看衰的人非常的多,不管我是做腸道菌也好、做抗體也好、做什麼也好,都有人告訴我這個事情做不成。但是我意志很堅定,我看到別人沒看到的領域,我找到了別人看不到的機會,這就是我跟我的企業的藍海。我母親是賣菜的,我是最小的兒子,所以我哥哥姊姊都去外頭讀書的時候我就陪著我母親,我母親每天三點半起床,要騎一個很破的腳踏車,載很多的空籃子騎十幾公里,然後再裝幾十公斤的菜騎十幾公里回來,颱風天也要去,因為如果不去就沒飯吃。下大雨也是,下大雨要穿雨衣,可能會被野狗追,反正都是這樣子。每天三點半出門,然後七點鐘到家,然後到附近菜市場賣菜,我覺得沒有比這個更辛苦的事了。我現在可以在辦公室吹吹冷氣,還可以開會、論壇,這些一點都不苦。如果你真的看到一個人將近20年,沒有一天可以休息這樣過日子的話,你會覺得你不能隨便放棄。我怎麼可以隨便放棄?這是我親眼所見,真的是我一生中最重大的教育,就是不能輕言放棄。我父母親從來沒有放棄過。我母親也九十幾歲了。她說她現在很開心,每天都很開心。那真的不簡單啦,過過那種苦日子,我現在做藥,別人說我不行,做不到,就隨便放棄,那真的是不可能。」

報導詳見:https://www.qtumic.com/insights/1427825968822616064